關(guān)于AMH

關(guān)于AMH

抗繆勒管激素（anti-Müllerian hormone,AMH）,又稱(chēng)繆勒管抑制物（Müllerianinhibiting substance，MIS），由AlfredJost教授在二十世紀(jì)四十年代發(fā)現(xiàn)。抗苗勒氏管激素(AMH)屬于β－轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF－β）家族的糖蛋白,具有調(diào)節(jié)細(xì)胞分化及發(fā)育，促進(jìn)苗勒氏管退化等作用，是評(píng)價(jià)卵巢功能的一個(gè)重要指標(biāo)。成熟的激素是由二硫鍵連接兩個(gè)完全相同的72 KD單體形成的二聚體糖蛋白，屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β,TGF-β)超家族。AMH主要通過(guò)AMH受體Ⅱ（AMH receptor Ⅱ,AMHR Ⅱ）發(fā)揮生物學(xué)作用。AMH基因長(zhǎng)度約為2.4-2.8kb，位于19號(hào)染色體，有5分外顯子，C端是活性作用端。男性的AMH是由睪丸的支持細(xì)胞分泌，參與精子的生成，在青春期后期AMH水平緩慢下降至最低水平；女性的AMH在出生后由少量卵巢顆粒細(xì)胞產(chǎn)生,直到絕經(jīng)期后檢測(cè)不到。

抗繆勒氏管激素(Anti-Mullerian Hormone, AMH) 屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β) 家族的一個(gè)分子量約為140KD的糖蛋白（兩個(gè)完全相同的72 KD單體形成的二聚體糖蛋白）。是由女性卵泡顆粒細(xì)胞和男性睪丸支持細(xì)胞所分泌，體內(nèi)濃度的差異在性腺發(fā)育及性別分化過(guò)程中有重要作用。AMH具有抗苗勒管生長(zhǎng)的作用，男性胚胎在8周開(kāi)始分泌AMH,使苗勒管萎縮。而在無(wú)Y染色體、無(wú)AMH及雄激素作用時(shí), 胚胎于16周左右開(kāi)始分化為卵巢, 苗勒管分化、發(fā)育成為輸卵管、子宮及陰道上部, 中腎管逐漸萎縮。

卵巢儲(chǔ)備功能與AMH水平密切相關(guān)，相比抑制素B和竇狀卵泡數(shù)，AMH水平的變化與卵泡池消耗相關(guān)度更高，因此可將AMH作為卵母細(xì)胞和卵泡發(fā)育潛能的標(biāo)記物。女性在30歲后，由于卵巢儲(chǔ)備功能下降導(dǎo)致生育能力減退，可通過(guò)檢測(cè)血清AMH水平準(zhǔn)確評(píng)估女性卵巢儲(chǔ)備功能。在胚胎發(fā)育階段，AMH可調(diào)節(jié)生殖管道的分化和發(fā)育，對(duì)性別分化至關(guān)重要；出生后， AMH可調(diào)節(jié)男性睪丸間質(zhì)細(xì)胞的功能；在成年女性中，AMH抑制原始卵泡的募集和竇卵泡的發(fā)育，防止卵泡過(guò)早耗竭。

相比較其他傳統(tǒng)的生物學(xué)指標(biāo)，AMH在評(píng)估卵巢儲(chǔ)備方面有很多明顯的優(yōu)點(diǎn)，是卵巢衰老最準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物。AMH比FSH、雌二醇（estradiol,E2）、抑制素B（inhibinB, inhB）和竇卵泡計(jì)數(shù)（antra1 follicle count, AFC）更早反映卵巢儲(chǔ)備隨年齡下降的趨勢(shì)，且其水平不受月經(jīng)周期、激素類(lèi)避孕藥和懷孕的影響。雖然有研究顯示，女性尤其是年輕女性月經(jīng)周期內(nèi)AMH存在一定波動(dòng)，但其波動(dòng)遠(yuǎn)小于其他性激素，故現(xiàn)有指南多支持在月經(jīng)周期任意時(shí)間檢測(cè)AMH。 Fanchin 教授在他的研究中，比較了AMH和其他卵巢儲(chǔ)備標(biāo)志物在不同月經(jīng)周期間的重復(fù)性，AMH是滿足組內(nèi)相關(guān)系數(shù)>0.8的激素，說(shuō)明AMH在月經(jīng)周期之間的變異也較小。

因此，AMH是卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)中最為可靠穩(wěn)定和方便的一個(gè)。

一、AMH的特點(diǎn)
   血清 AMH 濃度不受垂體促性腺激素的影響，在整個(gè)月經(jīng)周期中數(shù)值穩(wěn)定[1]；相對(duì)于目前常用的預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備及卵巢反應(yīng)性傳統(tǒng)方法（年齡及 AFC，FSH 和 E2 等）而言，血清 AMH可更早期、更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)婦女卵巢儲(chǔ)備的變化，在監(jiān)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能、卵巢早衰和多囊卵巢綜合征診斷等方面具有其它指標(biāo)不可比擬的優(yōu)勢(shì)。
二、AMH廣泛的臨床用途
   1.評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能

相比較其他傳統(tǒng)的生物學(xué)指標(biāo)，AMH在評(píng)估卵巢儲(chǔ)備方面有很多明顯的優(yōu)點(diǎn)，是卵巢衰老最準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物。AMH比FSH、雌二醇（estradiol,E2）、抑制素B（inhibinB, inhB）和竇卵泡計(jì)數(shù)（antra1 follicle count, AFC）更早反映卵巢儲(chǔ)備隨年齡下降的趨勢(shì)，且其水平不受月經(jīng)周期、激素類(lèi)避孕藥和懷孕的影響。雖然有研究顯示，女性尤其是年輕女性月經(jīng)周期內(nèi)AMH存在一定波動(dòng)，但其波動(dòng)遠(yuǎn)小于其他性激素，故現(xiàn)有指南多支持在月經(jīng)周期任意時(shí)間檢測(cè)AMH。另外， Fanchin 等比較了AMH和其他卵巢儲(chǔ)備標(biāo)志物在不同月經(jīng)周期間的重復(fù)性，AMH是滿足組內(nèi)相關(guān)系數(shù)>0.8的激素，說(shuō)明AMH在月經(jīng)周期之間的變異也較小。因此，AMH是卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)中最為穩(wěn)定和可靠的一個(gè)。

抗繆勒氏管激素在卵巢儲(chǔ)備功能傳統(tǒng)的卵巢功能儲(chǔ)備的指標(biāo)包括年齡、竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）和基礎(chǔ)性激素水平（FSH，FSH/LH、E2、抑制素 B 等）。但是這些指標(biāo)都存在一定的局限性：AFC 會(huì)受到 B 超操作者的主觀因素以及不同的女性盆腔環(huán)境的影響，導(dǎo)致超聲圖像結(jié)果的偏差[3]?；A(chǔ)性激素水平（包括 FSH、FSH/LH 比值、E2 和抑制素B）的變化受到月經(jīng)周期的影響，且變化發(fā)生得較晚。相比較而言，血清 AMH 更有優(yōu)勢(shì)。主要表現(xiàn)在：1）隨著年齡的增長(zhǎng)，正常排卵的女性血清 AMH 水平比 FSH 等的變化出現(xiàn)的更早。2）血清AMH 水平在月經(jīng)周期內(nèi)和周期間基本維持穩(wěn)定，而 FSH 等的波動(dòng)較大，因此血清 AMH 水平檢測(cè)更為方便可靠。文獻(xiàn)顯示，血清 AMH 水平可以預(yù)測(cè)絕經(jīng)期的到來(lái)，甚至比母親的絕經(jīng)年齡這一指標(biāo)更好。
2.診斷多囊卵巢綜合征

與健康排卵婦女相比，排卵多囊卵巢綜合征（poly-cystic ovarian syndrome，PCOS）患者卵泡液中AMH的濃度比正常值高出5倍。此外，與正常卵巢的顆粒細(xì)胞相比，無(wú)排卵PCOS的顆粒細(xì)胞中每個(gè)顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的AMH平均增加75倍。另一項(xiàng)研究顯示，PCOS女性的血清AMH水平較正常排卵女性升高2～3倍，且血清 AMH水平越高，PCOS確診率越高，當(dāng)AMH水平>10 ng/ml時(shí)，PCOS的確診率可達(dá)到97%～100%。由于檢測(cè)方法和受試人群的差異， AMH水平用于診斷PCOS的切點(diǎn)值尚不統(tǒng)一，從2.8～8.4 ng/ml不等。

診斷和管理多囊卵巢綜合征（PCOS）PCOS 是育齡期婦女常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，國(guó)內(nèi)發(fā)病率5%-10%，是無(wú)排卵性不孕的最常見(jiàn)病因。很多研究表明PCOS 患者的血清AMH 水平高于正常水平2-3倍，伴有高雄激素血癥的PCOS病人的AMH水平比沒(méi)有高雄激素血癥的PCOS病人更高。此外，血清 AMH 水平對(duì)于克羅米芬或者腹腔鏡手術(shù)治療 PCOS 的效果也有預(yù)測(cè)作用[2]。在《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南2018》中明確提出建議檢測(cè)AMH、FSH等項(xiàng)目[11]；
3.診斷和管理卵巢顆粒細(xì)胞瘤   一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，卵巢顆粒細(xì)胞（GCT）患者的血清 AMH 水平升高，且在腫瘤切除后恢復(fù)正常。AMH 水平的再次升高與腫瘤復(fù)發(fā)存在相關(guān)性。AMH 作為GCT的診斷和復(fù)發(fā)的標(biāo)記優(yōu)于E2和抑制素，因?yàn)?/span>E2和抑制素易受到其他激素的干擾，且血清水平存在周期性波動(dòng)，不如AMH穩(wěn)定[3]。
   4. 輔助生殖

AMH水平可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者對(duì)控制下卵巢刺激（controlled ovarianstimulation,COS）的反應(yīng)，并據(jù)此選擇個(gè)性化治療方案。Broer等的一項(xiàng)Meta研究顯示，AMH水平用于預(yù)測(cè)卵巢低反應(yīng)（poor ovarian response, POR）的曲線下面積為0.81，顯著高于年齡、基礎(chǔ)FSH水平和AFC。卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)是輔助生殖促排卵技術(shù)的主要并發(fā)癥之一，而 AMH水平可較好預(yù)測(cè)OHSS。一項(xiàng)多中心前瞻性研究建立了中國(guó)人群使用AMH水平預(yù)測(cè)促排卵患者發(fā)生卵巢低反應(yīng)的切點(diǎn)值為1.1 ng/ml，預(yù)測(cè)卵巢過(guò)度刺激的切點(diǎn)值為2.6 ng/ml。

Nelson等發(fā)表了MERIT和MEGASET兩項(xiàng)多中心研究結(jié)果，其中19家使用促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasinghormone, GnRH）激動(dòng)劑長(zhǎng)方案的中心和18家使用GnRH拮抗劑方案的中心中，各有15家顯示了AMH與獲卵數(shù)的斯皮爾曼相關(guān)系數(shù)顯著高于AFC，說(shuō)明AMH預(yù)測(cè)獲卵數(shù)的能力強(qiáng)于AFC。La Marca等的Meta研究則建議了以AMH為依據(jù)的個(gè)體化促排卵方案，即當(dāng)患者AMH水平較高，卵巢過(guò)度刺激風(fēng)險(xiǎn)較大時(shí)，應(yīng)采用GnRH拮抗劑+最小劑量FSH刺激方案；當(dāng)患者AMH水平較低，卵巢低反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較大時(shí)，可采用GnRH拮抗劑+最大劑量FSH刺激方案。但AMH在預(yù)測(cè)排卵應(yīng)用中也存在一定的局限性，即雖然可以很好地預(yù)測(cè)卵母細(xì)胞的數(shù)量，但不能反映卵子的質(zhì)量。

預(yù)測(cè)控制性超排卵的結(jié)果卵巢功能儲(chǔ)備的評(píng)估對(duì)于輔助生殖（IVF）尤其重要，因?yàn)槁殉矊?duì)于控制性超排卵（COH）的反應(yīng)性主要由卵巢功能儲(chǔ)備決定。Kunt 等發(fā)現(xiàn)，在180例接受IVF 的女性中，AMH 比 FSH 能夠更好的預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性的高低[2]，很多研究都重復(fù)了這一發(fā)現(xiàn)。Yates 等人根據(jù)病人在進(jìn)入IVF周期前的血清 AMH 水平或基礎(chǔ)FSH水平指導(dǎo)IVF方案的設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)AMH指導(dǎo)下的COH方案，受精成功率、妊娠率和活胎率都比FSH指導(dǎo)下的方案更高，卵巢過(guò)度刺激（OHSS）的發(fā)生率也更低。
   5.預(yù)測(cè)OHSS的發(fā)生   OHSS是IVF的常見(jiàn)并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。通過(guò)比較41例 OHSS 病例和41例對(duì)照病例，Ocal等人發(fā)現(xiàn)，AMH用于預(yù)測(cè)OHSS時(shí)，取切點(diǎn)值為3.3ng/ml，靈敏度為90%，特異性為71%，陰性預(yù)測(cè)值為94%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為61%，好于AFC和抑制素B[3]。

三、AMH在全球范圍的認(rèn)可與推薦

2015年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)、美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)《卵巢儲(chǔ)備功能檢測(cè)及評(píng)價(jià)方法》意見(jiàn)中，推薦AMH用于評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能。[5]

2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)《中國(guó)卵巢低反應(yīng)專(zhuān)家共識(shí)》推薦AMH有效用于預(yù)測(cè)卵巢低反應(yīng)。[6]

2016年美國(guó)生殖學(xué)會(huì)，《中重度卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）的防治指南》指出相較年齡和體重指數(shù)（BMI），AMH預(yù)測(cè)OHSS的發(fā)生具有更高的特異性和靈敏度。[7]

2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)，《促排卵藥物使用規(guī)范(2016)》 指出促性腺激素啟動(dòng)劑量需根據(jù)患者的年齡，AMH，AFC及體重指數(shù)綜合確定。[8]

2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組，《早發(fā)性卵巢功能不全的激素補(bǔ)充治療專(zhuān)家共識(shí)》提出，AMH水平可間接反映卵巢內(nèi)卵泡的數(shù)量，是卵巢儲(chǔ)備更直接的指標(biāo)，能夠較準(zhǔn)確的診斷POI。[9]

2017年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，《高齡女性不孕診治指南》,推薦AMH用于評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能。[10]

2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組及指南專(zhuān)家組，《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》指出AMH為多囊卵巢綜合征（PCOS）的診斷依據(jù)之一。[11]

2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組，《性發(fā)育異常的兒科內(nèi)分泌診斷與治療共識(shí)》指出評(píng)估AMH和抑制素B有助于判斷睪丸存在及功能，其敏感性優(yōu)于人絨毛膜促性腺激素激發(fā)試驗(yàn)，在"小青春期"性腺評(píng)估中也有重要意義。AMH檢測(cè)有助于性腺發(fā)育不良和雄激素合成障礙類(lèi)疾病的鑒別。[12]

參考文獻(xiàn):

[1] A.La Marca1,3, G.Stabile2,Serumanti-Mullerian hormone throughout the human menstrual cycle[J]. HumanReproduction Vol.21, No.12 pp. 3103–3107, 2006

[2] Pascal P , Emilie M , Yann R , et al.Elevated serum level of anti-mullerian hormone in patients with polycysticovary syndrome: relationship to the ovarian follicle excess and to thefollicular arrest.[J]. J.clin.endocrinol.metab(12):5957.

[3] Assessing ovarian response: antral folliclecount versus anti-Müllerian hormone[J]. Reproductive Biomedicine Online, 2015,31(4):S1472648315003119.

[4] 趙麗，呂時(shí)銘.抗苗勒管激素的研究與應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2014(37):509-512.

[5] Testing and interpreting measures of ovarian reserve: acommittee opinion (2015). Fertil Steril 2015;103:e9-e17

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì),卵巢低反應(yīng)專(zhuān)家共識(shí),生殖與避孕,2015年第35卷第2期

[7] [7]Prevention and treatment of moderate andsevere ovarian hyperstimulation syndrome: a guideline. Fertil Steril.2016Dec;106

[8] :1634-1647

[9] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì). 促排卵藥物使用規(guī)范(2016),生殖醫(yī)學(xué)雜志.2017,26(4):302-307.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組. 早發(fā)性卵巢功能不全的激素補(bǔ)充治療專(zhuān)家共識(shí),中華婦產(chǎn)科雜志2016,12,881-886

[11] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì),高齡女性不孕診治指南,生殖與避志,2015年第37卷第2期

[12] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組及指南專(zhuān)家組. 多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志, 2018(1):2-6.

[12] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組. 性發(fā)育異常的兒科內(nèi)分泌診斷與治療共識(shí)[J]. 中華兒科雜志, 2019, 57(006):410-418.

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抗穆勒氏管激素抗原（AMH-Ag） 重組抗原   可作為AMH-Ag檢測(cè)的陽(yáng)性對(duì)照和質(zhì)控

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