用于卵巢癌篩查的HE4/CA125等腫瘤標(biāo)志物

2023年5月8日第11個(gè)世界卵巢癌日。

在我國，卵巢癌年發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第3 位，位于子宮頸癌和子宮體惡性腫瘤之后，呈逐年上升的趨勢(shì)， 而病死率位于女性生殖道惡性腫瘤之首，是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤。卵巢惡性腫瘤包括多種病理類型，其中最常見的是上皮性癌，約占卵巢惡性腫瘤的 80%，其次是惡性生殖細(xì)胞腫瘤和性索間質(zhì)腫瘤，各約占 10%和 5%。

卵巢深處盆腔，卵巢病變處于早期時(shí)常無特異臨床狀，因出現(xiàn)癥狀就診時(shí)，70%的患者已處于晚期。因此卵巢癌的早期診斷具有重大意義?？墒乾F(xiàn)有基于普通人群的研究資料顯示，無論是糖類抗原CA125、經(jīng)陰道超聲單獨(dú)篩查還是二者聯(lián)合，均不能達(dá)到滿意的篩查效果。對(duì)于普通人群的篩查方法，還需要進(jìn)一步的探索。

流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明普通婦女一生中患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)僅為1%左右。而卵巢癌具有一定的遺傳性和家族聚集特征，目前已知與卵巢癌相關(guān)的遺傳易感基因約有20個(gè)，其中以乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）影響最為顯著。BRCA1和BRCA2 胚系突變攜帶者在一生之中發(fā)生卵巢癌的累積風(fēng)險(xiǎn)分別達(dá)54%和23%，是卵巢癌的高危人群。

對(duì)于BRCA1/2 胚系突變攜帶者，推薦從 30～35 歲起開始定期行盆腔檢查、血 CA125 和經(jīng)陰道超聲的聯(lián)合篩查。BRCA1/2胚系突變的篩查可采外周血或唾液標(biāo)本通過二代測(cè)序的方法進(jìn)行檢測(cè)。這兩個(gè)基因突變的檢測(cè)，不但有助于確定卵巢癌的高危個(gè)體，對(duì)于卵巢癌患者兼有預(yù)測(cè)預(yù)后和指導(dǎo)治療藥物選擇的意義。

此外，還有林奇綜合征、利–弗勞梅尼綜合征家族的女性都是卵巢惡性腫瘤的高危人群，需要檢測(cè)的基因還包括ATM、RAD51C、RAD51D、MLH1、MSH2、MSH6、PSM2、EPCAM、STK11 等。對(duì)于家族史比較明顯但無法判斷屬于哪種遺傳性綜合征的情況，可考慮行遺傳相關(guān)的多基因檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果應(yīng)咨詢相關(guān)醫(yī)師，在發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、篩查方法以及診斷和治療方面得到相應(yīng)的指導(dǎo)。

人附睪蛋白4（human epididymis protein 4， HE4），CA125是卵巢上皮癌中應(yīng)用價(jià)值最高的腫瘤標(biāo)志物，可用于輔助診斷、療效監(jiān)測(cè)和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)。

（1）HE4：HE4 是近 10 余年來應(yīng)用于臨床的腫瘤標(biāo)志 物，其對(duì)卵巢癌的診斷特異性（約 90%～95%）高于 CA125（76.6%～86.5%）。HE4 水平不受月經(jīng)周期及絕經(jīng) 狀態(tài)的影響，在絕經(jīng)前人群中，其診斷卵巢癌的特異性 （88.4%～96.8%）優(yōu)于 CA125（63.3%～85.7%）。

（2）CA125：最為常用的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物，尤其是漿液性癌的首選腫瘤標(biāo)志物。CA125 的陽性率與腫瘤分期、組織學(xué)類型有關(guān)，晚期、漿液性癌患者的陽性率顯著高于 早期及非漿液性癌患者（早期卵巢癌的陽性率約 43.5%～ 65.7%，晚期卵巢癌的陽性率約 84.1%～92.4%）。有研究發(fā) 現(xiàn)，CA125 在絕經(jīng)后人群的應(yīng)用價(jià)值更高，在絕經(jīng)后人群中，CA125 診斷卵巢癌的敏感性（79.1%～90.7%）和特異性（79.1%～89.8%）均優(yōu)于絕經(jīng)前人群（敏感性 69.8%～ 87.5%，特異性 63.3%～85.7%）。外科手術(shù)或化療后， 87%～94%的卵巢癌病例中血 CA125 濃度與疾病進(jìn)程相關(guān)性較好，可提示腫瘤的進(jìn)展或消退。有研究認(rèn)為滿意減瘤術(shù)后，7 天內(nèi) CA125 可下降到最初水平的 75%以下。

（3）ROMA 指數(shù)：ROMA 指數(shù)是將 CA125 和 HE4 的 血清濃度與患者絕經(jīng)狀態(tài)相結(jié)合的一個(gè)評(píng)估模型，其值取決于 CA125、HE4 的血清濃度、激素和絕經(jīng)狀態(tài)。研究顯 5 示，對(duì)于絕經(jīng)前的患者，ROMA 指數(shù)診斷卵巢癌的敏感性 平 均 為 76.0% （ 70.2% ～ 81.0% ） ， 特 異 性 約 為 85.1% （80.4%～88.8%），而在絕經(jīng)后的患者中，其敏感性約為 90.6% （87.4%～93.0%），特異性約為 79.4% （73.7%～ 84.2%）。

（4）其他：卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤相關(guān)的標(biāo)志物包括：

甲胎蛋白（alpha-fetal protein，AFP），升高可見于卵黃囊瘤、胚胎癌和未成熟畸胎瘤；

人絨毛膜促性腺激素（β- human chorionic gonadotrophic hormone，β-hCG），升高見 于 卵 巢 非 妊 娠 性 絨 毛 膜 癌 ；

神經(jīng)元特異烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE），升高見于未成熟畸胎瘤或伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的腫瘤；

乳酸脫氫酶（lactic acid dehydrogenase，LDH），升高常見于無性細(xì)胞瘤；

其他卵巢上皮腫瘤標(biāo)記物還包括：CA199，升高常見于黏液性卵巢癌或某些交界性腫瘤，或胃腸道轉(zhuǎn)移性卵巢癌；癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），升高常見于胃腸道轉(zhuǎn)移性卵巢癌。當(dāng)無法明確卵巢腫瘤性質(zhì)時(shí)，可結(jié)合上述多種腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行初步判斷與鑒別。

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