中國(guó)兒童呼吸道合胞病毒感染診療及預(yù)防

呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)是世界范圍內(nèi)5歲以下兒童呼吸道感染最常見(jiàn)病原體之一，嚴(yán)重危害兒童健康。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，每50例5歲以下全因死亡病例中，有1例為RSV所致中。2019年中國(guó)5歲以下兒童 RSV急性下呼吸道感染(acute lower respiratory tract infections，ALRTIs)發(fā)病約350萬(wàn)例，占全球 10%以上；住院62萬(wàn)~95萬(wàn)，占全球的17%~24%，位居全球第 2。嬰兒感染 RSV 后續(xù)出現(xiàn)反復(fù)喘息、氣道高反應(yīng)，甚至哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增高。

01/RSV病原學(xué)及流行概況

RSV屬于單股負(fù)鏈病毒目肺病毒科正肺病毒屬的成員，僅有1個(gè)血清型，分為A、B兩個(gè)亞型。其基因組為非節(jié)段性單股負(fù)鏈RNA，全長(zhǎng)約15.2kb，編碼11個(gè)蛋白質(zhì)，分別為非結(jié)構(gòu)蛋白NS1和NS2、核衣殼蛋白N、磷蛋白P、基質(zhì)蛋白 M、小疏水蛋白 SH、黏附蛋白G、融合蛋白F、M2-1、M2-2和多聚酶亞單位蛋白L。其中G 和F蛋白是 RSV 膜表面糖蛋白，G蛋白主要負(fù)責(zé)病毒與宿主細(xì)胞黏附，F(xiàn)蛋白介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞膜融合，二者亦是刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體的主要病毒抗原蛋白。F蛋白誘導(dǎo)的中和抗體具有 A/B亞型RSV的交叉保護(hù)，因此，F(xiàn)蛋白是抗RSV藥物和疫苗研發(fā)的主要靶蛋白。

同一國(guó)家或地區(qū)在同一時(shí)期可能呈現(xiàn)單一亞型為主或A/B亞型共同流行的特征，且可出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)亞型的更替。依據(jù)G蛋白第2高變區(qū)基因特征，RSV的A和B亞型目前可進(jìn)一步分為22個(gè)和37個(gè)基因型。目前我國(guó)RSV流行基因型仍以O(shè)N1及BA9為主。

RSV的流行受地理位置和氣候影響。北半球國(guó)家主要在11月至次年2月的冬春季流行；熱帶、亞熱帶地區(qū)潮濕的雨季感染率明顯增高。我國(guó)北方主要以冬、春季流行為主(10月至次年3月，高峰在11-12月)，南北方流行有差異。新型冠狀病毒疫情期間RSV的流行強(qiáng)度顯著降低，疫情后，國(guó)外及我國(guó)部分城市出現(xiàn)了RSV夏季流行高峰。

02/兒童RSV感染的疾病負(fù)擔(dān)

兒童RSV感染的疾病負(fù)擔(dān)主要是ALRTIs引起的。

據(jù)估計(jì)我國(guó)每年0~60月齡兒童RSV感染引起的ALRTIs發(fā)病率約為40.3(29.7~54.6)/1000，住院率約為(7~11)/1000，而12月齡以下住院率約為(13~30)/1000?；谖覈?guó)30個(gè)省份醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)的研究顯示，2009年至2020年期間我國(guó)0~60月齡兒童非重癥和重癥社區(qū)獲得性肺炎病原中，RSV分別占17.8%和21.30%，均居第1位。

03/兒童RSV感染的致病機(jī)制

RSV 感染的致病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及病原因素、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、氣道上皮細(xì)胞相關(guān)因子、免疫系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、宿主因素和環(huán)境因素綜合作用。RSV感染主要累及呼吸系統(tǒng)，其主要機(jī)制為氣道阻塞、支氣管平滑肌痙攣及隨后的氣道高反應(yīng)。

04/兒童RSV感染的臨床表現(xiàn)

兒童RSV 感染可引起上、下呼吸道感染，不同年齡階段的臨床表現(xiàn)具有差異。

兒童RSV 感染也可出現(xiàn)呼吸道外并發(fā)癥。

RSV 感染后發(fā)展為ALRTIs的危險(xiǎn)因素包括：早產(chǎn)、低出生體重、年齡<6月齡、男性、有兄弟姐妹、母親吸煙、特應(yīng)性皮炎史、非母乳喂養(yǎng)和居住環(huán)境擁擠等；發(fā)生重癥和危重癥的高危人群為：早產(chǎn)兒(≤32周)、出生低體重兒、具有支氣管肺發(fā)育不良、慢性肺疾病、血流動(dòng)力學(xué)改變的先天性心臟病、囊性纖維化、神經(jīng)肌肉疾病等潛在基礎(chǔ)疾病和免疫功能不全的兒童(如原發(fā)性免疫缺陷病、移植患兒和人類免疫缺陷病毒感染者)。但健康兒童亦可出現(xiàn)重癥甚至危重癥臨床表現(xiàn)。

05/兒童RSV感染的實(shí)驗(yàn)室診斷

實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果是RSV感染的確診依據(jù)。當(dāng)前可用于 RSV 檢測(cè)的方法包括抗原檢測(cè)、核酸檢測(cè)、RSV 特異性抗體檢測(cè)以及病毒分離。除了病毒分離，其他3 種檢查方法在一些發(fā)達(dá)國(guó)家已作為醫(yī)療常規(guī)，目前國(guó)內(nèi)也已有經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可用于臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用的試劑盒。

問(wèn)RSV 感染的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法如何選擇？

推薦意見(jiàn)1：快速 RSV 抗原檢測(cè)適用于各級(jí)醫(yī)院的門診和急診急性呼吸道感染患兒 RSV 感染的診斷。發(fā)病早期，抗原陽(yáng)性可快速做出RSV感染的明確診斷；若抗原陰性，但臨床高度懷疑RSV感染，可應(yīng)用核酸檢測(cè)進(jìn)行復(fù)核(1A)。

推薦意見(jiàn)2：核酸檢測(cè)適用于各級(jí)醫(yī)院門診和急診，有核酸檢測(cè)條件的醫(yī)院可以直接進(jìn)行核酸檢測(cè)；多重核酸檢測(cè)方法適用于住院患兒入院前以及住院后的檢測(cè)；不推薦應(yīng)用二代測(cè)序(next-generation sequencing，NGS)作為臨床常規(guī)檢測(cè)(1A)。

推薦意見(jiàn)3：不推薦病毒分離用于RSV感染的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室診斷(1A)。

細(xì)胞分離病毒仍然是RSV感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，具有非常高的特異度，不易受病毒株基因突變影響而出現(xiàn)假陰性結(jié)果。但病毒分離培養(yǎng)和毒株鑒定費(fèi)時(shí)(≥16 h)，另外 RSV 具有不穩(wěn)定特性，影響分離陽(yáng)性率。因此，不推薦病毒分離用于常規(guī)臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。

推薦意見(jiàn)4：不推薦單份血清RSV抗體作為現(xiàn)癥RSV感染的診斷指標(biāo)(1A)。

RSV可反復(fù)感染，多數(shù)兒童在2歲后血清中仍可檢出RSV的IgG抗體。因此血清學(xué)檢測(cè)無(wú)法有效區(qū)分急性期感染和既往感染，也無(wú)法區(qū)分母體來(lái)源的抗體。由于反復(fù)感染的存在，IgM陽(yáng)性不能單獨(dú)作為診斷現(xiàn)癥RSV 感染的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

06/兒童RSV感染的治療問(wèn)RSV下呼吸道感染患兒如何正確氧療?

推薦意見(jiàn)5：血氧飽和度低于92%，或伴有明顯呼吸困難(如吸氣性三凹征陽(yáng)性等)時(shí)，推薦給予氧療(1C)。

推薦意見(jiàn)6：推薦常規(guī)氧療(standard oxygen therapy，SOT)，如有條件優(yōu)先使用低流量加溫加濕氧氣吸入。如果效果不好，推薦轉(zhuǎn)為高流量鼻導(dǎo)管吸氧(high flow nasal cannula oxygen inhalation，HFNC)。HFNC治療失敗時(shí)需要及時(shí)調(diào)整為經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure，nCPAP)，甚至是氣管插管機(jī)械通氣(1A)。

問(wèn)重組人IFN-α霧化治療RSV感染的有效性、安全性如何?

推薦意見(jiàn)7：重組人IFN-α 霧化治療 RSV 下呼吸道感染安全有效，推薦使用(2C)。

霧化吸入劑量和療程：IFN-α1b2~4ug/(kg·次)，2次/d；IFN-α2b 10萬(wàn)~20萬(wàn)ug/(kg·次)，2 次/d；療程5 ~7 d。

問(wèn)RSV下呼吸道感染患兒如何正確使用糖皮質(zhì)激素?

推薦意見(jiàn)8：對(duì)于第1次患毛細(xì)支氣管炎既往健康的嬰幼兒，不推薦使用全身或吸入糖皮質(zhì)激素(1A)。有特應(yīng)性個(gè)人史或家族史的喘息患兒可以試用(2D)。

問(wèn)RSV下呼吸道感染患兒如何正確使用支氣管舒張劑?

推薦意見(jiàn)9：不推薦支氣管舒張劑用于RSV下呼吸道感染的常規(guī)治療(1B)。有特應(yīng)性個(gè)人史或家族史的患兒，可試用以改善氣道阻塞癥狀(2D)。

問(wèn)痰液黏稠患兒是否需要祛痰治療?如何正確選擇祛痰藥物?

推薦意見(jiàn)10：伴有明顯氣道高分泌的患兒可酌情使用祛痰藥物(如霧化N-乙酰半胱氨酸溶液，霧化、口服、靜脈滴注鹽酸氨溴索等)，用藥時(shí)應(yīng)注意監(jiān)護(hù)患兒有無(wú)氣道梗阻和/或呼吸困難(2C)。

問(wèn)RSV下呼吸道感染患兒是否需要高滲鹽水霧化治療?

推薦意見(jiàn)11：不推薦3%高滲鹽水霧化吸入作為RSV下呼吸道感染住院患兒的常規(guī)治療(2C)。

問(wèn)RSV 下呼吸道感染患兒是否需要使用免疫球蛋白?

推薦意見(jiàn) 12：不推薦免疫球蛋白作為RSV下呼吸道感染患兒的常規(guī)治療(1B)。

問(wèn)RSV 感染患兒何時(shí)需要使用抗菌藥物?

推薦意見(jiàn) 13：不推薦常規(guī)使用抗菌藥物(1B)。需要?dú)夤懿骞芎蜋C(jī)械通氣者合并細(xì)菌感染可能性增大，或有足夠證據(jù)表明合并細(xì)菌感染者可酌情使用抗菌藥物(1D)。

問(wèn)RSV 感染患兒是否需要使用白三烯受體拮抗劑?

推薦意見(jiàn)14：不推薦白三烯受體拮抗劑作為RSV下呼吸道感染患兒的常規(guī)治療(2B)。有特應(yīng)性個(gè)人史或家族史伴有明顯喘息的患兒，可能會(huì)有臨床獲益(2D)。

07/兒童RSV感染的預(yù)防

7.1   非藥物干預(yù)措施

社區(qū)預(yù)防+醫(yī)院預(yù)防。

7.2   RSV 特異性單克隆抗體預(yù)防問(wèn)尼塞韋單抗(Nirsevimab)的適用人群有哪些?其預(yù)防RSV感染的安全性及有效性如何?

推薦意見(jiàn)15：推薦RSV流行季節(jié)出生的新生兒和即將進(jìn)人第1個(gè)RSV流行季節(jié)的嬰兒注射尼塞韋單抗預(yù)防RSV引起的下呼吸道感染(1A)。

08/兒童RSV感染后的預(yù)防

RSV感染屬于自限性疾病，絕大多數(shù)感染患兒預(yù)后良好，不遺留后遺癥。極少數(shù)患兒出現(xiàn)呼吸衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，甚至死亡。少數(shù)患兒感染后期可出現(xiàn)反復(fù)喘息、支氣管哮喘，部分遺留感染后閉塞性細(xì)支氣管炎等。

問(wèn)RSV感染后是否需要長(zhǎng)期隨訪?

推薦意見(jiàn)16：推薦RSV感染后長(zhǎng)期隨訪，特別是2歲前感染RSV的嬰幼兒(1A)。

09/展望

RSV感染的治療和預(yù)防一直是研究熱點(diǎn)。特異性抗 RSV 感染治療藥物研發(fā)取得進(jìn)展，齊瑞索韋(Ziresovir)完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)。疫苗(Abrysvo)在國(guó)外獲批用于孕婦以預(yù)防嬰兒出生后6個(gè)月內(nèi)的RSV感染。兒童可以使用的疫苗在研發(fā)中。尼塞韋單抗的臨床使用，將減少嬰幼兒 RSV 感染和住院，減輕 RSV 疾病負(fù)擔(dān)。