關(guān)于脂聯(lián)素的一些小知識

脂肪組織(adipose tissue)主要由大量聚集成團的脂肪細胞構(gòu)成，脂聯(lián)素(Adiponectin/ADPN) 是脂肪細胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)。脂聯(lián)素是一種胰島素增敏激素(An Insulin-sensitizing Hormone)，能改善小鼠的胰島素抗性(Insulin resistance)和動脈硬化癥;對人體的研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平能預示II型糖尿病和冠心病的發(fā)展，并在臨床試驗表現(xiàn)出抗糖尿病、抗動脈粥樣和炎癥的潛力。

研究人員發(fā)現(xiàn)了一種調(diào)節(jié)脂聯(lián)素的新化合物，從而為研究脂聯(lián)素功能和胰島素敏感性機制提出了一種新途徑。胰島素是由胰臟β細胞分泌出來的激素，主要功能是促進血液中的葡萄糖進入肌肉或脂肪組織，提供人體所需的能量。當胰島素不能發(fā)揮作用時，血液中的葡萄糖便無法轉(zhuǎn)化為人體所需的能量，導致血糖升高，糖尿病由此發(fā)生。而胰島素抗阻是指細胞不能有效利用胰島素甚至對胰島素的反應不再敏銳，這是造成糖尿病的最主要原因。科學家們相信游離脂肪酸和某些脂肪所釋放的分子是引發(fā)胰島素抗阻現(xiàn)象的罪魁禍首。 Lily Dong和合作者一直在尋找與脂聯(lián)素受體相關(guān)的蜂窩狀蛋白質(zhì)，以期發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)脂聯(lián)素激素功能的新靶標。他們鑒別出一種多域蛋白質(zhì)，它能調(diào)節(jié)脂聯(lián)素在脂肪酸氧化和葡萄糖吸收中的功能，并將這種新蛋白質(zhì)命名為APPL1。他們的研究并進一步表明，在肌肉細胞中，APPL1通過激酶通道來調(diào)節(jié)脂聯(lián)素的胰島素敏感效應。

在脂肪細胞分泌的具有生物活性的一類蛋白質(zhì)因子中脂聯(lián)素是脂肪組織基因表達最豐富的蛋白質(zhì)產(chǎn)物之一，大量存在于血液循環(huán)中。在人體內(nèi)以3-30ug/ml的濃度出現(xiàn)在循環(huán)血漿 中。 脂聯(lián)素又被稱作Acrp30、apM1、AdipoQ、GBP28，最初, 脂聯(lián)素是在人體皮下脂肪組織、血漿和鼠科動物的脂肪細胞中被發(fā)現(xiàn)。人體內(nèi)的脂聯(lián)素由244個氨基酸組成，分子量為 30KD.由氨基末端的分泌信號序列( aa 1-18) ，一段特異序列(aa19-41),一組由22個氨基酸組成的膠原重復序列(aa 42-107)，一段球狀序列(aa108-244)組成。其中球狀區(qū)是脂 聯(lián)素生物活性的關(guān)鍵部位，和TNF-α的結(jié)構(gòu)相似，脂聯(lián)素與膠 原Ⅷ、X和補體C1q高度同源。 脂聯(lián)素的單聚體和三聚體是其生物活性形式或受體親和配基 可以特異性結(jié)合骨骼肌或肝臟細胞膜上的G蛋白藕聯(lián)受體一型或二型脂聯(lián)素受體，進而調(diào)節(jié)脂肪酸氧化和糖代謝。

生物學特性：

3.1脂聯(lián)素影響脂肪和糖類的代謝

脂聯(lián)素作為一種胰島素超敏化激素(An Insulin–sensitizing Hormone),可以增加促進骨骼肌細胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明顯加強胰島素的抑制糖原異生作用，抑制肝臟的糖生成,是機體的脂質(zhì)代謝和血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要調(diào)節(jié)因子。在實驗性動脈粥樣硬化模型中，血漿脂聯(lián)素水平與甘油三酯和低密度脂蛋白成負相關(guān)關(guān)系，與高密度脂蛋白成正相關(guān)關(guān)系。給予脂聯(lián)素治療，明顯降低血液甘油三酯和低密度脂蛋白含量，增加高密度脂蛋白含量,減輕動脈粥樣硬化病變。

3.2脂聯(lián)素對血管內(nèi)皮分泌功能的影響

Ouchi等發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以降低單核細胞的粘附作用,單核細胞可以使THP-1細胞在人體大動脈內(nèi)皮組織排列成行，而這種粘附作用發(fā)生在動脈粥樣硬化血管壁損傷的早期。脂聯(lián)素還可以降低多種粘附分子(VCAM-1、ICAM-1、選擇素-E) 在內(nèi)皮細胞的表達。核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是參與由TNF-α刺激VCAM-1、ICAM-1、選擇素-E轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的重要因子。Ouchi 和Kihara 等報道,脂聯(lián)素可能通過抑制NF-κB的信號通路調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的功能。NF-κB誘導激酶(NIK)使IKB激酶(IKK)復合物磷酸化 ,激活NF-κB。TNF受體結(jié)合因子2是NIK和TNF-α信號通路連接蛋白，是TNF-α 誘導NIK– NF-κB 激活和JNK或p38通路激活的分叉點，NIK不參與JNK和p38激酶的激活。據(jù)報道，cAMP-PKA信號通路通過穩(wěn)定IKB-α削弱 NF-κB的活性,雖然其精確的機制還未澄清。脂聯(lián)素特異性地 抑制TNF-α誘導ΙκB-α-NF-κB通路的激活，不影響JNK、p38或 Akt激酶的磷酸化,表明脂聯(lián)素在NIK和ΙκB-α之間降低了TNF- α誘導NF-κB信號通路的轉(zhuǎn)導。這些結(jié)果表明,脂聯(lián)素不依賴 cAMP-PKA對TNF-α誘導的粘附分子表達產(chǎn)生效應。

3.3脂聯(lián)素對動脈平滑肌增殖和遷移的影響

經(jīng)血小板衍生生長因子(PDGF)或肝磷脂結(jié)合表皮生長因子 (HB-EGF)誘導的血管平滑肌增殖在血管疾病中起重要作用，而脂聯(lián)素的生理濃度對由PDGF-BB誘導的血管平滑肌的增殖 和遷移有重要的抑制效應。

3.4脂聯(lián)素對腫瘤壞死因子(TNF)分泌的影響

脂聯(lián)素可以抑制TNF的生成與釋放，具有一定的抗炎癥作用，對酒精性肝損傷有重要的細胞保護作用。

臨床作用

Kondo 等經(jīng)廣泛基因組掃描發(fā)現(xiàn)2型糖尿病和代謝綜合征的易感位點在染色體3q27 (3號染色體長臂27區(qū)域脂聯(lián)素基因) ,即是脂聯(lián)素基因所在位點。他們篩選了一部分患有2型糖尿 病的日本病人及其年齡、體重指數(shù)相匹配的對照組,對其脂 聯(lián)素基因的突變進行了分析，在脂聯(lián)素的球狀區(qū)確認出四個錯義突變基因位點(R112C、I164T、R221S和H241P)，它們以雜合的形式存在,其中I164T在2型糖尿病病人中突變的頻 率明顯高于對照組(P <0.01)。而且, 發(fā)生了I164T 基因突變的病人其脂聯(lián)素血漿濃度要低于沒有發(fā)生此種基因突變的病人,所有發(fā)生了這種基因突變的病人均表現(xiàn)出代謝 綜合征的特征,包括高血壓、高脂血癥、糖尿病、動脈硬化癥。通過酶聯(lián)免疫吸附法研究發(fā)現(xiàn),I164T和R112C突變與低 血漿脂聯(lián)素濃度及2型糖尿病有關(guān)。脂聯(lián)素基因的遺傳多態(tài)性，導致脂聯(lián)素生成和分泌減少,至少部分地解釋了胰島素抵抗綜合征的病理生理特征。對脂聯(lián)素的基因進行分析和檢測 ,對發(fā)展糖尿病個體特異性的藥物有很大幫助,包括為每個個 體選擇最有效的治療原則,以及針對其基因信息提供特異性的藥物。 為進一步探討脂聯(lián)素血癥、肥胖癥、胰島素敏感性、胰島素血癥和葡萄糖耐受之間的關(guān)系,Weyer等對有肥胖和2型糖尿 病傾向的23個高加索人和121個印第安人血漿脂聯(lián)素濃度、 體脂成分、胰島素敏感性和葡萄糖耐受進行了測量。證實了 肥胖和2型糖尿病在不同種族人群中與低血漿脂聯(lián)素濃度相關(guān),表明低脂聯(lián)素血癥較之肥胖癥和葡萄糖耐受與胰島素抵抗和高胰島素血癥的關(guān)系更為密切。越來越多的證據(jù)表明,脂聯(lián)素及其人工合成體在治療2型糖尿 病和與胰島素抵抗有關(guān)的代謝綜合征方面有一定的價值。最近研究報道體內(nèi)迅速給予切去頂端的脂聯(lián)素,會降低高脂飲食小鼠的餐后血漿游離脂肪酸,如果緩慢給予這種蛋白,會引 起小鼠體重持續(xù)降低而不影響其食物吸收。Scherer和他的 助手也證實迅速注射重組脂聯(lián)素,將會完全改善幾種糖尿病 動物模型體內(nèi)的高血糖癥,包括ob/ob小鼠、非肥胖糖尿病 小鼠和經(jīng)鏈脲霉素治療的小鼠。

脂聯(lián)素與蝦青素

2009年10月Elsevier雜志報道:有史以來人類第一次隨機雙盲安慰劑對照人體試驗的研究顯示:蝦青素能夠消耗人類的甘油三酯，增加高密度脂蛋白HDL和脂聯(lián)素。研究單位:日本千葉慈惠大學Kashiwa醫(yī)院藥學實驗室;日本東京慈惠大學國際營養(yǎng)和代謝研究所。

背景：蝦青素已經(jīng)被報道能夠顯著改善動物血脂障礙綜合征和代謝障礙，但蝦青素對人類血脂的影響并不為眾人所熟知。

方法:天然蝦青素劑量0，6，12，18mg/日持續(xù)服用12周，并采用安慰劑對照，樣本選蝦青素增加脂聯(lián)素擇隨機選擇:25-60歲，無糖尿病或高血壓，空腹血清甘油三酯120-200mg/dl非肥胖人群61人。

結(jié)果:前后對照測試，體質(zhì)指數(shù)(BMI)和LDL低密度脂蛋白在上述劑量下均沒有影響，然而，甘油三酯減少30-50%，同時高密度酯蛋白(HDL)顯著增高20-30%，多樣本比較顯示12和18mg/日組甘油三酯顯著減少30-50%，6-12mg/日劑量組高密度酯蛋白(HDL)顯著增高20-30%，12-18mg/日劑量組血清脂聯(lián)素增加，并且脂聯(lián)素的改變與HDL的改變正相關(guān)，與年齡體質(zhì)等指數(shù)無關(guān)。

上圖顯示:當蝦青素達到12mg/日時候脂聯(lián)素增加最多，下圖顯示:隨著脂聯(lián)素的增加高密度脂蛋白HDL也得到顯著提升。

測定脂聯(lián)素水平的臨床意義

肥胖（肥胖兒童、肥胖成人、內(nèi)臟性肥胖）

評價肥胖程度及肥胖類型，監(jiān)測肥胖的發(fā)生發(fā)展，預測II型糖尿病及動脈粥樣硬化的發(fā)生，判斷肥胖的預后，是進行早期干預的靶標，也是減肥效果的指標，還可用于藥源性肥胖（抗精神病藥物）的監(jiān)測。

糖代謝紊亂、脂代謝紊亂、胰島素抵抗

心血管疾病風險的預測，脂聯(lián)素的改變早于糖代謝紊亂和脂代謝紊亂，是胰島素敏感性評估指標之一，是胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展的重要標志物。

代謝綜合癥

特征性標志物之一，用于疾病發(fā)生發(fā)展的預測，疾病動態(tài)的觀察，是干預治療的靶點。

II型糖尿病

預測、早期診斷、兒童糖尿病類型的鑒別診斷、預后及治療的重要標志物，用于II型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展的監(jiān)測并作為II型糖尿病及其并發(fā)癥治療的靶標。糖尿病患者一級后代預期II型糖尿病發(fā)生的早期觀察指標。

冠心病

發(fā)生發(fā)展、病變嚴重程度的監(jiān)測指標，用于冠心病病情預測、冠心病診斷以及治療效果的評價。

高血壓

嚴重程度判斷的新指標，，是原發(fā)性高血壓伴糖代謝異常的特征性指標，還可用于判斷原發(fā)性高血壓左心室舒張功能、左心室肥厚程度，是高血壓肥胖治療的靶標。

心血管疾病

預測心血管事件發(fā)生的重要指標。急性心梗發(fā)生發(fā)展、動態(tài)觀察的指標；急性腦梗死發(fā)生的預測，病情變化及預后的判斷，腦梗死治療的靶標；預測不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)生及治療的靶標，心絞痛患者動脈粥樣硬化疾病發(fā)生發(fā)展的預測；慢性心衰治療的靶標；動脈粥樣硬化的替代指標（脂聯(lián)素和動脈僵硬度），動脈內(nèi)膜中層厚度或狹窄程度的監(jiān)測指標。

多囊卵巢綜合癥

發(fā)生發(fā)展、診斷的指標之一，遠期并發(fā)癥的預測指標，疾病治療的靶標。

阻塞性呼吸睡眠呼吸暫停綜合癥

疾病監(jiān)測及治療的靶標。

肝病

脂肪肝、非酒精性脂肪肝治療的靶標，肝纖維化可能的治療靶標。

腎臟疾病

多種腎臟病發(fā)生心血管疾病時進行預防及干預的一項指標。

妊娠

早產(chǎn)預測，妊娠高血壓發(fā)生發(fā)展的監(jiān)測，妊娠子癇發(fā)生的預測，妊娠糖尿病預測及評價。

腫瘤

子宮肌瘤治療的一項指標，乳腺癌發(fā)生發(fā)展的一項監(jiān)測指標。

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