肝素結(jié)合蛋白（HBP）  —國際最新感染標(biāo)志物&致病因子

一、HBP的發(fā)現(xiàn)

1984年Shafer在中性粒細(xì)胞顆粒中分離出分子量，為37000的帶有正電荷的蛋白質(zhì)，其具有殺菌活性。并命名為CAP37（cationic antimicrobial protein of 37000帶正電荷的殺菌蛋白37000）。

1989年Gabay從中性粒細(xì)胞顆粒中分離出具有殺菌活性的嗜苯胺藍(lán)蛋白，及Azurocidin（天青殺素）。

1991年Flodgaard從人和豬的中性粒細(xì)胞顆粒中分離出具有極強(qiáng)的肝素結(jié)合能力的蛋白，命名為heparin-binding protein（HBP，肝素結(jié)合蛋白）

通過基因測序，證實(shí)這三種蛋白為同一種蛋白。

2001年，一篇來自Nature Medicine對于HBP的體外實(shí)驗(yàn)，把人們對HBP的關(guān)注點(diǎn)轉(zhuǎn)移到了炎性趨化活性的特性上來。其可以誘發(fā)鈣依賴的細(xì)胞骨架重排及單層內(nèi)皮細(xì)胞間隙形成；失活的HBP能阻斷中性粒細(xì)胞引起的內(nèi)皮細(xì)胞高滲透性。提示HBP在體內(nèi)可引起血管滲漏和組織水腫。2000年之后，HBP極強(qiáng)的趨化活性被逐漸認(rèn)識。其參與了炎癥的發(fā)生。

2010年后，肝素結(jié)合蛋白應(yīng)用于感染性疾病的診治。肝素結(jié)合蛋白（heparin-binding protein,HBP）：是中性粒細(xì)胞來源的顆粒蛋白，其結(jié)構(gòu)包含222個(gè)氨基酸的單鏈蛋白，含有8個(gè)半胱氨酸殘基，在第100、114或145位天冬氨酸殘基上具有糖基化位點(diǎn)，結(jié)構(gòu)類似于中性粒細(xì)胞彈性蛋白，與其同源性為45%。

二、關(guān)于膿毒癥

感染性疾病是一類嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。膿毒癥是病死率較高的感染性疾病之一，盡早診斷及治療對提高膿毒癥療效及預(yù)后有重要的作用，所以現(xiàn)在臨床面臨的最大挑戰(zhàn)是如何盡早對膿毒癥患者明確診斷。近年來肝素結(jié)合蛋白（HBP）被證實(shí)可以作為膿毒癥早期診斷標(biāo)志物之一。

膿毒血癥是指由感染引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征（systemicinflammatory response syndrome，SIRS），臨床上證實(shí)有感染或高度可疑感染。盡管膿毒血癥是由感染引起的，但是一旦發(fā)生后，其發(fā)生及發(fā)展遵循自身的病理生理過程和規(guī)律，因此，從本質(zhì)上來說膿毒血癥是機(jī)體對感染性因素的反應(yīng)。嚴(yán)重膿毒血癥，是指膿毒血癥并且伴有組織器官功能障礙及組織灌注不良或低血壓。膿毒血癥一旦發(fā)生，病情發(fā)展迅速，病死率高，給臨床醫(yī)療活動帶來巨大的挑戰(zhàn)。近年來由于抗生素的不合理應(yīng)用，耐藥菌不斷增加、糖皮質(zhì)激素類藥物及免疫抑制劑等廣泛使用、人口老齡化等多種因素，膿毒血癥發(fā)生率很高，流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，在過去的十年里，膿毒血癥的發(fā)病率在不斷攀升，全球每年有數(shù)百萬人罹患膿毒血癥，在美國嚴(yán)重膿毒血癥發(fā)病率平均每年增長13.0%-13.3%，成為美國人口常見死亡原因之一。能夠引起膿毒血癥的病原微生物有很多，細(xì)菌、真菌、病毒及寄生蟲均可以導(dǎo)致膿毒血癥的發(fā)生，其根本的發(fā)病機(jī)制目前還不是很清楚，涉及到全身性炎癥網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)、組織損傷、凝血功能異常、免疫功能障礙以及機(jī)體對不同致病因素的異常反應(yīng)等多個(gè)方面。近年來，盡管有效抗感染治療措施和器官功能支持技術(shù)在臨床廣泛應(yīng)用，使得膿毒血癥的病死率有所下降，但總死亡率仍然在上升，超過肺癌及乳腺癌死亡率總和，在全世界人口死亡原因排行榜上處于前10的位置，每天全球有十幾萬人死于膿毒血癥并發(fā)癥，現(xiàn)如今膿毒血癥已經(jīng)成為重癥監(jiān)護(hù)室病房里非心血管病人的首要死亡原因。就概念上來講，膿毒血癥被定義為機(jī)體對感染性因素產(chǎn)生的全身性炎癥反應(yīng)，多種血漿標(biāo)志物，例如內(nèi)毒素、細(xì)胞因子、趨化因子、前列環(huán)素、氧自由基等，參與其病理生理過程，扮演著重要角色，調(diào)控疾病的進(jìn)程，并可能對機(jī)體造成潛在的傷害，常常以體溫、心率、呼吸頻率等非特異性生理參數(shù)的改變?yōu)樘卣?。血培養(yǎng)陽性是確診膿毒血癥的金標(biāo)準(zhǔn)，但其結(jié)果很容易受到其他因素干擾影響，耗時(shí)久，在臨床診療活動中具有明顯的延后性，并且陽性率低，僅約45%的膿毒血癥性休克患者出現(xiàn)血培養(yǎng)陽性結(jié)果（膿毒血癥性休克是嚴(yán)重膿毒血癥的一種特殊形式，即嚴(yán)重膿毒血癥給予足夠液體復(fù)蘇后排除其他可解釋因素，仍有持續(xù)性低血壓），同時(shí)其醫(yī)療成本高，造成一定的資源浪費(fèi)，這些因素共同限制了血培養(yǎng)在膿毒血癥診斷中的應(yīng)用。

膿毒癥整體死亡率28.6%,重癥膿毒癥患者病死率40-70%，發(fā)病率0.3%，我國每年約400萬膿毒癥患者。膿毒癥患者占用了ICU病床的40%以上。提前預(yù)測，盡早治療，減少膿毒癥發(fā)生率，提高膿毒癥生存率。

三、肝素結(jié)合蛋白市場前景很大

急診內(nèi)科疾病分類

四、肝素結(jié)合蛋白與常見感染生物標(biāo)志物的不同點(diǎn)

HBP存在于中性粒細(xì)胞的分泌囊泡中，可以在感染早期釋放參與免疫應(yīng)答；

HBP可以激活多種細(xì)胞，是膿毒癥的誘發(fā)因素

五、HBP的臨床應(yīng)用

（一）、HBP與膿毒癥預(yù)測

（二）、HBP與器官功能障礙預(yù)測

（三）、HBP與膿毒癥診斷

（四）、HBP與短期死亡率評估

（五）、HBP與腦膜炎鑒別

（六）、HBP與急性腎盂腎炎診斷

（七）、致病因子 (治療靶點(diǎn))

小結(jié)：

HBP主要是由PMN受外界刺激所釋放，所以正常人血中HBP含量很低，一般不超過10ng/ml，當(dāng)有感染發(fā)生時(shí)，部分細(xì)菌侵入到血管內(nèi)，菌體本身或者細(xì)菌釋放的毒素等物質(zhì)刺激中細(xì)粒細(xì)包釋放HBP從而導(dǎo)致血中HBP含量升高，HBP在一般感染時(shí)能達(dá)到20-30ng/ml，ICU中嚴(yán)重感染會更高，可能超過100ng/ml。

1）HBP作為局部感染的診斷指標(biāo)：當(dāng)腦脊液HBP水平超過20ng/ml時(shí)，診斷急性細(xì)菌性腦膜炎可以達(dá)到100%的敏感性和99.2%的特異性以及96.2%的陽性預(yù)測值和100%的陰性預(yù)測值，因此腦脊液中HBP水平可以提高區(qū)分細(xì)菌性和病毒性神經(jīng)系統(tǒng)感染的準(zhǔn)確性。

2）HBP輔助診斷尿道感染：U-HBP作為判斷尿路感染的敏感性和特異性分別是93.3%和90.3%，同時(shí)陰性預(yù)測值也達(dá)到98.3%，但U-HBP的陽性預(yù)測值不太理想，只能達(dá)到70%與亞硝酸鹽結(jié)合起來將是一個(gè)很好的生化指標(biāo)。

3）HBP對感染性休克發(fā)生的預(yù)測：對比健康人對照組和患者包括尿路感染、肺炎、腸胃炎等局部感染但沒有伴休克的患者血清中HBP水平，發(fā)現(xiàn)組間HBP水平并沒有顯著差異，而患有非膿毒性休克和膿毒性休克患者之間血清HBP水平卻沒有顯著差異，因此發(fā)生感染的病人血中HBP水平不一定顯著升高，但發(fā)生休克的病人HBP水平一定會顯著升高，造成這一現(xiàn)象發(fā)生的原因與HBP改變血管通透性密不可分。

4）HBP對敗血癥中循環(huán)衰竭的預(yù)測：對伴休克的嚴(yán)重?cái)⊙Y、未伴休克的嚴(yán)重?cái)⊙Y、敗血癥、感染但未伴全身炎癥反應(yīng)綜合征、全身炎癥反應(yīng)綜合征但未發(fā)生感染這5組血液中HBP、PCT、IL-6、CRP水平以及WBC研究發(fā)現(xiàn)，伴休克的嚴(yán)重?cái)⊙Y病人HBP水平顯著高于未伴休克的嚴(yán)重?cái)⊙Y病人，同時(shí)這兩組病人HBP水平顯著高于其他三組病人。目前臨床上將HBP作為嚴(yán)重?cái)⊙Y的標(biāo)志，其敏感性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別可以達(dá)到87.1%、95.1%、88.4%以及94.5%。

附：參考值解讀（建議各實(shí)驗(yàn)室制定自己的CUTOFF值）

1)<11.4ng/ml 存在炎癥反應(yīng)的可能性極低（正常人群）。

2）11.4-30ng/ml 提示可能存在輕微炎癥反應(yīng)，未來72小時(shí)發(fā)生器官衰竭，循環(huán)障礙的可能性小，如有臨床癥狀，建議每12小時(shí)進(jìn)行復(fù)查。

3）30-120ng/ml提示存在炎癥反應(yīng)或者輕微器官損傷。建議每6小時(shí)定期復(fù)查，觀察病情變化。

4）>120ng/ml，提示重癥炎癥反應(yīng)、循環(huán)障礙或者未來72小時(shí)內(nèi)發(fā)展為膿毒癥、器官功能障礙、低血壓、休克等的可能性大；建議每6小時(shí)檢測一次進(jìn)行動態(tài)觀察；如果檢測值維持高值或持續(xù)升高，說明發(fā)展成為膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)或疾病惡化的可能性進(jìn)一步增加；如果檢測值持續(xù)降低，說明病情好轉(zhuǎn)，發(fā)展成為膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)或疾病惡化的可能性降低。

賽圖康生物（CTA）專注IVD生物活性材料研發(fā)及應(yīng)用。公司根據(jù)國內(nèi)IVD領(lǐng)域的實(shí)際研發(fā)及生產(chǎn)需要，不斷研制開發(fā)出腫瘤標(biāo)志物抗原、傳染病抗原、炎癥抗原、心臟標(biāo)志物抗原、甲狀腺及性激素等天然抗原和基因重組抗原，以及與之配套的單克隆抗體（McAb）、多克隆抗體（PcAb）、檢測樣本等。公司基因重組蛋白研發(fā)平臺擁有原核表達(dá)系統(tǒng)、酵母表達(dá)系統(tǒng)、昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)、CHO/293T等哺乳動物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)，能夠根據(jù)蛋白本身特性以及IVD實(shí)際研發(fā)需要，進(jìn)行優(yōu)化表達(dá)，確保研制開發(fā)的蛋白能夠很好的得到應(yīng)用。

如感興趣，請聯(lián)系我們，敬請關(guān)注！

鄭州賽圖康（CTA）生物科技有限公司

Zhengzhou Cell To Antibody&Antigen Biotech.Co.,Ltd    

十年匠心沉淀，因?yàn)閷I(yè)更愿專注

國產(chǎn)IVD生物原材料專業(yè)供應(yīng)商

鄭州賽圖康（CTA）生物科技有限公司

Zhengzhou Cell To Antibody&antigen Biotech.Co.,Ltd

地址：鄭州市中州大道西、長江東路南正商匯都中心B座24樓（中國農(nóng)科院鄭州所隔壁）

辦公電話：0371-65366768

公司微信公眾號：CTA-119

公司網(wǎng)站：m.overseasfilipinos.com