GDF15（Growth and Differentiation Factor 15, GDF15）

研究表明生長分化因子-15（GDF15）因具有強(qiáng)有力的肥胖治療潛力，其實(shí)GDF15在多種疾病中起著重要的作用。

1.Nature：重磅！揭示控制體重的GDF15信號通路，有望治療肥胖和惡病質(zhì)
doi:10.1038/nature24042

圖片來自NGM生物制藥公司

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國NGM生物制藥公司（NGM Biopharmaceuticals）、XTAL生物結(jié)構(gòu)公司（XTAL Biostructures）和默克研究實(shí)驗(yàn)室（Merck Research Labs）的研究人員深刻地揭示出一種鮮為人知的人體激素在調(diào)節(jié)體重中發(fā)揮的作用。這種被稱作生長與分化因子15（Growth and Differentiation Factor 15, GDF15）的激素通常僅當(dāng)身體經(jīng)歷急性或長期的應(yīng)激（包括接觸損傷組織的有毒物質(zhì)，如化療藥物，或者在肥胖或癌癥等慢性疾病期間）時(shí)才有活性。因此GDF15通路有望讓人們開發(fā)出潛在治療過度肥胖和體重不足相關(guān)疾病的藥物。相關(guān)研究結(jié)果于2017年9月27日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for GDF15”。

這項(xiàng)研究揭示了與這種激素和它的受體相關(guān)的重要分子生物學(xué)特征和機(jī)制，包括這種激素與它的受體形成的復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)?；谶@些臨床前發(fā)現(xiàn)，這些研究人員正在推進(jìn)多種候選藥物，包括NGM386。NGM386是一種經(jīng)過優(yōu)化的GDF15變體，可激活它的同源受體，即GDNF受體α樣蛋白（GDNF Receptor Alpha-like, GFRAL），有潛力治療肥胖。肥胖是一種日益流行的流行病，據(jù)估計(jì)在美國影響著7800萬成年人。

NGM生物制藥公司也正在開發(fā)NGM120，它是GFRAL蛋白的一種單克隆抗體拮抗劑，有潛力治療惡病質(zhì)（cachexia）。惡病質(zhì)是一種極端的減輕體重方式，超過半數(shù)的癌癥患者接受化療之后會(huì)加劇體重減輕，而這通常是導(dǎo)致死亡的直接原因。

這項(xiàng)研究證實(shí)結(jié)合到GFRAL蛋白上的GDF15是保護(hù)小鼠在代謝應(yīng)激條件下免受體重增加所必需的，也是觸發(fā)接受化療的小鼠體重過度減輕所必需的。它也證實(shí)了GFRAL蛋白與位于僅存在于腦干中的神經(jīng)元表面上的受體酪氨酸激酶RET形成一種復(fù)合物，而且這些神經(jīng)元成為調(diào)節(jié)身體體重的“緊急回路（emergency circuit）”的一部分。這種處于大腦深處的緊急回路位于通常與體重控制相關(guān)的那些區(qū)域之外。在此之前，能夠激活這種回路的循環(huán)分子的身份仍然是未知的。通過結(jié)合到GFRAL蛋白上和活化RET，GDF15扳動(dòng)這種回路上的開關(guān)，從而導(dǎo)致厭食和體重減少。
2.Diabetes Care：“神藥”二甲雙胍使用與GDF15有關(guān)
doi:10.2337/dc16-1682
  2016年12月14日，發(fā)表在Diabetes Care雜志上題為“Growth Differentiation Factor 15 as a Novel Biomarker for Metformin”的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍使用和劑量的新型生物標(biāo)志物——GDF15（The growth differentiation factor 15）。加拿大麥克馬斯特大學(xué)的Hertzel C. Gerstein博士是這一研究的通訊作者兼第一作者。

具體來說，為了鑒定與二甲雙胍劑量或使用相關(guān)的標(biāo)志物，研究小組評估了參與者237種血清生物標(biāo)志物。這些參與者來自一個(gè)名為“Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention”（ORIGIN） 的試驗(yàn)，8401人中有2317人服用二甲雙胍。

最終，研究人員發(fā)現(xiàn)，GDF15與二甲雙胍密切相關(guān)。GDF15水平每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，二甲雙胍使用的幾率就會(huì)從3.73增加到3.94。他們在論文中寫道，GDF15水平是患有血糖代謝障礙的人二甲雙胍使用的生物標(biāo)志物，且它的濃度反應(yīng)了二甲雙胍的劑量。二甲雙胍作用機(jī)制及其對多種其它疾病的影響是目前研究的熱點(diǎn)方向之一。新型生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)將為這些研究提供新的工具。
3.Sci Rep：GDF15或可用于大塊骨缺損的修復(fù)
doi:10.1038/s41598-017-09210-4
  大塊骨缺損的修復(fù)仍然是目前臨床上外科醫(yī)生面臨的一大挑戰(zhàn)，采用組織工程學(xué)的方法進(jìn)行修復(fù)是一種很有前途的方法。然而，其效果受到支架中部區(qū)域延遲血管化的限制。

本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)GDF15可增強(qiáng)細(xì)胞周期蛋白D1和E的表達(dá)，誘導(dǎo)Rb磷酸化和E2F-1核轉(zhuǎn)位，并可增加人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在人工誘導(dǎo)血管生成部位GDF15可促進(jìn)功能性血管的形成，并顯著提高顱骨缺損關(guān)鍵修復(fù)面積。
4.Sci Rep：血漿GDF15水平與精神疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)！
doi:10.1038/s41598-017-07503-2
近日，Scientific reports 雜志上發(fā)表了一篇研究文章，在該研究中，研究人員測量了120例精神病患者血漿中GDF15的水平，并與120例年齡和性別相匹配的健康對照者進(jìn)行比較。在病人隊(duì)列中，研究人員評估了GDF15水平與年齡、性別、生活方式因素、C-反應(yīng)蛋白水平、精神疾病的嚴(yán)重程度以及代謝紊亂之間的相關(guān)性。

研究人員發(fā)現(xiàn)精神疾病患者與對照組相比GDF15水平有所升高（精神疾病患者GDF15水平中位數(shù)為744毫微克/毫升，對照者中位數(shù)為?516毫微克/毫升，P＜0.001）。在精神疾病患者的隊(duì)列中，調(diào)整了年齡、代謝健康和生活方式等因素后，GDF15水平與精神疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（β=0.218，P=0.012）。而相比于健康對照者，精神疾病患者GDF15水平顯著升高，并且精神疾病的嚴(yán)重程度與GDF15水平之間呈負(fù)相關(guān)性。

該研究的結(jié)果表明抗炎的GDF15減少介導(dǎo)了嚴(yán)重的精神疾病。但需要在更大的隊(duì)列研究中進(jìn)行重復(fù)，以評估GDF15在精神疾病中作為評估預(yù)后生物標(biāo)志物的潛在作用。
5.Liver Int：生長分化因子15預(yù)測NAFLD患者進(jìn)展期肝纖維化
doi:10.1111/liv.13587
  本研究旨在探究生長分化因子15(GDF15)能否獨(dú)立于胰島素抵抗，影響非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)組織學(xué)嚴(yán)重程度。在經(jīng)肝組織活檢驗(yàn)證的NAFLD隊(duì)列，研究者使用酶聯(lián)免疫吸附方法檢測血清GDF15水平。

研究結(jié)果表明，在190例患者中（平均年齡為53±14歲，男性為52.1%），72例患者(男性， 65.3%)經(jīng)肝組織活檢確定為非酒精性脂肪性肝病(NAFL)患者，78例(男性， 44.9%)患者經(jīng)肝組織活檢確定為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者。NASH患者的GDF15水平明顯高于對照組(P = 0.010)或NAFL患者(P = 0.001)。進(jìn)展期肝纖維化患者（≥F3）其血清GDF15水平顯著高于其他患者（F0-2，P <0.001）。在NAFLD患者中，在沒有納入NASH風(fēng)險(xiǎn)的情況下，即使調(diào)整年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙狀況、高血壓、糖尿病、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血小板、白蛋白、胰島素抵抗和低骨骼肌質(zhì)量等因素(優(yōu)勢比，4.27；95%置信區(qū)間，1.04 - 17.63)，GDF15水平最高的四分之一仍與進(jìn)展期肝纖維化顯著相關(guān)。GDF15水平與肝硬度呈顯著正相關(guān)(Spearman's rho， 0.525； P < 0.001)。棕櫚酸酯治療顯著提高了Kupffer細(xì)胞 GDF15 mRNA的表達(dá)水平，然而，肝細(xì)胞的表達(dá)水平并未顯著增加。GDF15治療導(dǎo)致LX-2細(xì)胞 a-平滑肌肌動(dòng)蛋白，I型膠原，磷酸化水平的Smad2和Smad3表達(dá)增加。
6.NEJM & Nat Med：減肥藥研發(fā)獲重大突破，三家制藥巨頭同時(shí)發(fā)現(xiàn)有效治療肥胖的作用靶點(diǎn)
doi:10.1038/nm.4392; doi:10.1038/nm.4393; doi:10.1038/nm.4394; doi:10.1056/NEJMc1701944

科學(xué)家們最早在晚期前列腺癌患者中觀察到，患者體重減輕與血清中GDF15水平升高相關(guān)，由此提出了GDF15與體重調(diào)節(jié)之間的聯(lián)系。在動(dòng)物模型中科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，GDF15的過度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)體瘦、攝食量減少以及代謝指數(shù)改善等現(xiàn)象。這也讓GDF15成為治療肥胖和2型糖尿病的潛在希望。

近期，《自然醫(yī)學(xué)》同時(shí)刊登了來自諾和諾德（NVO）、禮來（LLY）、強(qiáng)生（JNJ）三家制藥巨頭研究人員的三篇獨(dú)立文章，明確指出GFRAL是GDF15的高親和力受體，在減少攝食和降低體重機(jī)制中發(fā)揮著核心作用。試驗(yàn)過程中研究人員敲低GFRAL表達(dá)或阻斷GFRAL與GDF15相互作用，會(huì)導(dǎo)致進(jìn)食增多和體重增加，以及葡萄糖耐量異常。

這三項(xiàng)研究，均是首次揭示GDF15介導(dǎo)體重減輕的生理和細(xì)胞機(jī)制，并證明GFRAL的缺陷不利于GDF15介導(dǎo)的體重減輕、葡萄糖耐量和胰島素敏感性改善。

研究人員表示，GFRAL作為GDF15受體的確定，將推動(dòng)這一領(lǐng)域的工作進(jìn)展，包括靶向增強(qiáng)該途徑的方法。在小鼠及靈長類動(dòng)物中對GDF15-GFRAL信號通路的發(fā)現(xiàn)，將很快應(yīng)用于臨床研究，以充分評估其治理肥胖的巨大潛力。
7.JASN：生長分化因子-15和CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)
doi:10.1681/ASN.2016080919
生長分化因子-15（GDF-15）是轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β細(xì)胞因子超家族的一個(gè)成員，其在組織中廣泛表達(dá)，可能對組織損傷有反應(yīng)而被誘導(dǎo)。GDF-15水平的升高可能是參與CKD患者腎功能損傷的新途徑。在臨床表型和資源庫（C-PROBE）研究和西雅圖腎臟研究（SKS）的參與者中，研究人員檢測了腎臟組織中的GDF15 mRNA表達(dá)是否與循環(huán)中GDF-15水平相關(guān)，并且循環(huán)中GDF-15水平的升高是否與腎功能下降有關(guān)。

在配對樣本的來自于C-PROBE研究的24例CKD患者中，循環(huán)中GDF-15水平與腎臟組織內(nèi)GDF15轉(zhuǎn)錄水平顯著相關(guān)（r=0.54，P=0.01）。在224例C-PROBE研究與297例SKS研究的受試者中，分別有72例（32.1%）和94例（32%）達(dá)到了復(fù)合終點(diǎn)，在中位數(shù)為1.8年和2年的隨訪中分別有eGFR下降30%或進(jìn)展到終末期腎病。

在多變量模型中，調(diào)整了潛在的混雜因素后，GDF-15水平每增加一倍在C-PROBE研究和SKS研究腎臟疾病發(fā)生進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了72%（95%可信區(qū)間為1.21-4.45；P=0.003）和65%（95%可信區(qū)間為1.08-2.50；P=0.02）。
8.ASCO2014：GDF15為口腔鱗癌化療預(yù)后的一種生物標(biāo)志物
新聞來源：GDF15 as a potential predictive biomarker for TPF induction chemotherapy in oral squamous cell carcinoma. (Abstract 6037)
在一項(xiàng)對誘導(dǎo)化學(xué)療法(包括多西他賽、順鉑和5-氟尿嘧啶(TPF))進(jìn)行的前瞻性、隨機(jī)III期試驗(yàn)中，對 256例接受治療的230例OSCC患者的治療前活檢標(biāo)本進(jìn)行GDF15免疫組化染色評估;使用體外和體內(nèi)OSCC模型，對GDF15干預(yù)與細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、集落形成和致瘤性之間的關(guān)系進(jìn)行分析。

GDF15低表達(dá)預(yù)示著OSCC患者的生存期較好，特別是總生存期(P = 0.049，HR=0.597)和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期(P = 0.031，HR=0.562)。與GDF15高表達(dá)相比，GDF15低表達(dá)還預(yù)示著患者對TPF誘導(dǎo)化學(xué)療法的臨床反應(yīng)較好(P=0.004)。 OSCC 中GDF15表達(dá)的降低可使AKT和ERK1/2的磷酸化作用增強(qiáng)，從而對細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和集落形成以及腫瘤發(fā)生起到顯著的抑制作用(P <0.05)。同樣，GDF15過表達(dá)可通過降低AKT和ERK1/2的磷酸化作用，顯著促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和集落形成(p <0.05)。

GDF15表達(dá)可作為口腔鱗狀細(xì)胞癌的一種預(yù)后生物標(biāo)志物。GDF15的低表達(dá)水平預(yù)示著口腔鱗癌患者對TPF誘導(dǎo)化學(xué)療法的臨床緩解率較高。 GDF15可通過OSCC患者中的AKT和ERK1/2磷酸化作用促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。
9.J Clin Periodontol：心肌梗死患者唾液及血清相關(guān)生物標(biāo)志物水平
doi:10.1111/jcpe.12740
    目的：研究唾液中的半胱氨酸蛋白酶抑制劑C和生長分化因子-15（GDF-15）的心肌標(biāo)志物與心肌梗死（MI）和牙周狀態(tài)的關(guān)系，并研究唾液和血清心肌標(biāo)志物之間的關(guān)系。

材料和方法：將200名心肌梗死患者納入冠心病監(jiān)護(hù)，200名健康人作為對照。在患者心肌梗死后的6-10周進(jìn)行口腔檢查和血液，唾液樣本的采集，并在此之后對照組進(jìn)行相似處理。分析方法：ARCHITECT i4000SR，Immulite 2000 XPi或ELISA。

結(jié)果：患者平均年齡為62±8歲， 84％為男性?？偺皆\深度，纖維蛋白原，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和HbA1c均高于對照組。 GDF-15水平與兩組中大部分臨床參數(shù)相關(guān)。血清和唾液的半胱氨酸蛋白酶抑制劑C或GDF-15的水平之間沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。
10.JAHA：ACS患者生長分化因子15水平與大出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)！
doi:10.1161/JAHA.117.005580
    雙重抗血小板治療的急性冠脈綜合征（ACSs）患者初次就診時(shí)測量的生長分化因子15（GDF-15）水平與大出血相關(guān)。然而后續(xù)測量是否會(huì)提供額外的信息尚不明確。近日，心血管疾病領(lǐng)域權(quán)威雜志JAHA上發(fā)表了一篇研究文章，研究人員旨在探討ACS后1個(gè)月測得的GDF-15是否會(huì)比基礎(chǔ)GDF-15提供了額外的信息來評估大出血的風(fēng)險(xiǎn)。

研究人員測量了4049例參加血小板抑制和患者結(jié)局（PLATO）試驗(yàn)的患者在ACS后基礎(chǔ)和1個(gè)月后的GDF-15水平。研究人員采用多變量Cox模型來評估1個(gè)月后GDF-15水平和非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)大出血之間的相關(guān)性，調(diào)整了基礎(chǔ)GDF-15水平、年齡、貧血、腎功能受損、胃腸道出血病史和性別。

研究人員發(fā)現(xiàn)1個(gè)月后升高的GDF-15（＞1800ng/L）與非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)的大出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（3.9% vs. 1.2%；風(fēng)險(xiǎn)比為3.38；95%可信區(qū)間為1.89-6.06），獨(dú)立于基礎(chǔ)GDF-15?；A(chǔ)GDF-15升高的患者和1個(gè)月后GDF-15水平?jīng)]有升高的患者與在兩次測量均沒有升高的患者相比有類似的風(fēng)險(xiǎn)。

由此可見，ACS發(fā)生后1個(gè)月的GDF-15與雙重抗血小板治療期間出血的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并且可以提供了基礎(chǔ)GDF-15水平額外的關(guān)于出血風(fēng)險(xiǎn)的信息。因此，GDF-15水平可作為ACS后患者長期抗血栓治療決策支持。
11.EHJ：GDF-15對GRACE風(fēng)險(xiǎn)校正能提高對非ST段壓低急性冠脈綜合征的預(yù)測價(jià)值
doi:10.1093/eurheartj/ehr444
   德國學(xué)者的一項(xiàng)研究表明，入院時(shí)生長分化因子15（GDF-15）單次測定可顯著增強(qiáng)急性冠脈事件注冊（GRACE）評分的預(yù)測價(jià)值。論文于2011年12月23日在線發(fā)表于《歐洲心臟雜志》（Eur Heart J）。

GRACE是一項(xiàng)經(jīng)驗(yàn)證的非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）評分系統(tǒng)。此項(xiàng)研究共納入1122例NSTE-ACS患者，并在其入院時(shí)確定了GRACE評分、GDF-15和N末端前B型利鈉肽（NT- proBNP）。主要終點(diǎn)為6個(gè)月全因死亡率或非致死性心肌梗死（MI）。在推導(dǎo)人群（754例；66例出現(xiàn)主要終點(diǎn)）中制定統(tǒng)計(jì)算法，并將其應(yīng)用于驗(yàn)證人群（368例；33例）。

結(jié)果顯示，在驗(yàn)證人群中，利用GDF-15對GRACE風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)進(jìn)行校正可使受試者工作特征曲線（AUC）下面積由0.79升高至 0.85（P<0.001）。鑒別力改善由鑒別力綜合改善（IDI）0.055被加以證實(shí)。凈31%的無事件患者被重新分類為低危，凈27%的伴事件患者被重新分類為高危，從而使凈分類改善達(dá)到0.58（P=0.002）。將NT-proBNP添加至GRACE評分中可產(chǎn)生相似的鑒別力和重新分類改善。將GDF-15添加至包含NT-proBNP和GRACE的模型中可進(jìn)一步改善模型效能。（生物谷 Bioon.com）

附錄：

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